吉利德叫停部分CD47临床 天境生物有何影响？

　　作者：ff

　　去年以来，二级市场对创新药公司的态度转变明显，不管是港股18A还是中概创新药企业均跌幅惊人。

　　原来投资者的普遍共识是创新药是未来，可能存在一些盲目乐观的情况。随着带量采购、医保谈判的推进以及政策导向的转变，市场逐渐意识到套利时代已然过去，原来创新药可以去做欧美已经验证过的靶点，去摘一些“低垂的果实”。但随着靶点扎堆，内卷加剧，变现已经成为难题，无意义的同质化创新价值将越来越小。PD-1降价幅度惨烈更是告诉所有人，供给格局好的创新，才是从投资角度最应该聚焦的创新。

　　不过市场悲观之下，泥沙俱下。

　　吉利德叫停CD47临床 天境生物有无影响？

　　天境生物的CD47单抗已与艾伯维达成近20亿美元全球战略合作，同时已经公布的部分临床数据显示公司lemzoparlimab单抗在血液瘤领域数据为当前同类最佳、或有成为BIC的潜力。

　　2022年1月25日，吉利德宣布暂停CD47抗体Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究，包括所有3项三期临床（AML、MDS、unfit AML）。暂停的原因是研究者发现在Magrolimab与阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions （SUSARs） ）出现明显的不平衡，因此FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。

　　事实上，Magrolimab作为CD47靶点的先驱，其血液毒性问题一直受到诟病，需要通过预激给药来解决其血液毒性的问题，这次的暂停说明其安全性问题可能依然较难解决。而天境生物的CD47抗体lemzoparlimab在设计之初即通过反向筛选研发，没有红细胞毒性，安全性更佳。随着Magrolimab临床研究被叫停，lemzoparlimab有望成为最先上市的CD47抗体。

　　CD47作为PD-1/L1之后在肿瘤免疫领域最具潜力的靶点之一，有望成为新的免疫联合治疗支柱。因此如果天境生物能够抢下FIC或者BIC，lemzoparlimab的价值自然不言而喻。

　　天境生物2016年由臧敬五博士成立，聚焦肿瘤免疫和自身免疫疾病领域的创新生物药开发和商业化。公司成立后，先后得到了较多知名机构投资者和CRO认可，包括药明生物、泰格医药、康桥资本、高瓴资本和新加坡政府投资公司均先后参与公司融资。2020年1月，天境生物于纳斯达克上市，募集资金总额为1.15亿美元。2021年7月，公司亦宣布筹划在科创板和港交所上市。

　　同时需要注意的是，随着中概股无差别的下跌，目前天境生物在美股市值为18亿美金，股价较高点回撤74%。而成立以来，天境生物累积已获得10.4亿美金融资额，且目前公司账上还有近7.5亿美金。

　　以高瓴资本为例，2020年9月4日高瓴资本牵头的财团通过私募配售（“PIPE”）的方式约4.18亿美元投资天境生物，此后持股比例在2021年一季度达到13%左右。截至2021年上半年，康桥资本为公司第一大股东，持股比例为17.54%；高瓴资本持股10.76%，为公司第二大股东，有所减持。

　　公司创始人为臧敬五博士，现任公司董事长。臧敬五博士毕业于上海第二医科大学（现为上海交通大学医学院），获得布鲁塞尔大学免疫学博士学位，并在美国哈佛医学院完成了博士后研究。臧敬五博士曾担任上海市免疫学研究所所长、上海交大医学院基础医学院院长、中科院健康科学研究所和上海巴斯德研究所所长等职，臧敬五博士还在跨国药企和本土药企均担任过高级领导职务， 包括葛兰素史克（GSK）全球高级副总裁兼中国区研发负责人及先声药业集团首席科学官。臧博士在国际顶尖和知名学术期刊上共发表160余篇论文、综述及专著。

　　公司总裁为朱秀轩博士，朱博士毕业于北京大学，获得美国哥伦比亚大学博士学位。朱博士曾任美国哈佛大学医学院教授、哈佛医学院麻省总医院肝癌研究中心主任。他曾领导开发了帕博利珠单抗、雷莫芦单抗以及IDH-1抑制剂。朱博士在国际顶尖和知名学术期刊上发表过300多篇科学论文及综述。

　　管线双轮驱动：自研产品布局新兴的肿瘤免疫治疗靶点 中国管线对外BD

　　目前，公司战略为拥有两种不同的临床产品管线组合：一种是自主研发创新产品，实现“快速概念验证”的全球研发管线。这部分管线也体现了公司的差异化，主要布局了CD47、CD73、CD38等新兴的肿瘤免疫治疗靶点。其中CD47和CD73是公司布局的重点，目前均已推进到临床二期。此外，公司还基于发挥靶点协同性的策略布局了包含CD47、4-1BB、PD-L1 的多个双抗产品。

　　公司另一种管线是旨在解决中国临床需求，实现“快速产品上市”的中国研发管线。中国管线方面主要是公司对外BD，授权引进的海外新药在大中华地区开发和商业化的机会。中国管线主要包括 TJ202（CD38 单抗）和 TJ101（伊坦长效生长激素），均为对外BD而来。

　　截至目前，公司管线内有1项即将申报上市产品、2项III期/注册性临床、7项II期临床、8项I期临床。

　　一，自研国际管线

　　（1）CD47

　　CD47是一种广泛表达在造血细胞系和非造血细胞系表面的高度糖基化的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。SIRPα是一种糖基化的跨膜蛋白，也属于免疫球蛋白超家族成员，在髓样干细胞（myeloid cell）表面高表达，同时在中枢神经系统神经元细胞中以不同水平表达。

　　肿瘤细胞表面会过表达CD47蛋白，CD47与其配体巨噬细胞表面的SIRPα，结合后会发出“别吃我”的抑制性信号，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，成为肿瘤细胞进行免疫逃逸的“帮凶”。基本全部的肿瘤细胞都会过表达CD47，作为免疫逃逸的重要手段。因此，阻断CD47-SIRPα通路具备泛癌种治疗的潜力。

　　正是由于CD47靶点的巨大潜力，导致这个领域并购不断。2020年3月，吉利德以49亿美元收购Fortyseven；2020年8月，在Trillium旗下TTI621和TTI622仅披露较好的早期临床数据的情况下，辉瑞以22.6亿美金的价格选择收购Trillium。

　　来佐利单抗（Lemzoparlimab、TJC4）是由天境生物自主研发的一款全人源抗CD47单抗，是一款具有独特抗原结合表位的IgG4型的单克隆抗体，目前处于临床I/II期阶段，进度目前处于全球第二、中国第一。而随着吉利德宣布部分暂停进度世界第一的Magrolimab之后，天境生物有可能成为FIC。

　　2020年9月，天境生物与艾伯维就TJC4的开发和商业化建立全球战略合作关系。根据合作协议，艾伯维将获得TJC4在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权，天境生物保留TJC4在中国大陆、中国香港和中国澳门开发和商业化的所有权利。

　　根据协议条款，艾伯维将向天境生物支付1.8亿美元的首付款，同时额外支付2000万美元作为I期临床该研究结果的里程碑付款。天境生物将有资格获得TJC4项目最高17.4亿美元的里程碑付款。此外，艾伯维还拥有关于开发和商业化天境生物其它两款基于来佐利单抗的双特异性抗体的优先谈判权，总价值不低于10亿美元（每个产品的首付款和里程碑总额为不低于5亿美元）。

　　CD47靶向药物研发过程中核心问题是安全性问题，其中最重要的是需要解决红细胞毒性和血小板毒性。

　　吉利德旗下的Magrolimab是全球目前研发进展最快的抗CD47单抗，不过由于其会与红细胞结合，需要采用“预激剂量”给药的方式来避免血液学毒性。FDA最近这次暂停其临床说明其安全性问题可能依然较难解决。

　　Magrolimab的开发经验让天境生物的CD47抗体lemzoparlimab在设计之初即通过反向筛选研发，没有红细胞毒性，安全性更佳，同时依然对CD47具有高亲和力。与其他CD47抗体相比，TJC4与红细胞的结合限度小，且TJC4 在各种浓度范围内都不会诱导红细胞凝集。

　　除了安全性的优点之外，lemzoparlimab在血液瘤领域当前数据同类最佳，有成为BIC的潜力。天境在2021年ASH大会上公布了TJC4联合利妥昔单抗治疗CD20阳性、至少接受过二线治疗r/r NHL患者的Ib期临床研究的初步结果。截至2021年底，已入组9名经过重度治疗的CD20+ r/r NHL患者（中位治疗线数为4），7名可评估患者中，共观察到4例CR（1例DLBCL+3例FL）、1例PR（FL）、2例SD；ORR为71.4%，DCR为100%。

　　目前天境对TJC4的研发规划包括：血液瘤、联合疗法治疗实体瘤及与felzartamab联用将其应用推进至MM一线治疗。

　　竞争格局方面，由于CD47靶点的巨大潜力，海外市场目前已有超过10款 CD47 单抗处于开发阶段。在研的CD47产品的海外药企包括吉利德、辉瑞、默沙东、新基、ALX Oncology、Arch Oncology、TG Therapeutics、Surface Oncology等。国内也已有7 家国产企业的 CD47 单抗处于临床试验阶段，包括天境生物的 TJC4、康方生物的AK117、信达生物的IBI188等。此外，天广实、金赛药业、再鼎医药以及盛和生物也处于试验阶段。

　　总体而言，天境在CD47靶点面临的竞争比较激烈，但是公司的lemzoparlimab无论是在临床进度，还是安全性和有效性，均处于不错的竞争位置。同时考虑到靶向CD47药物面临的表达广泛和安全性问题，其研发难度显著高于抗PD-1，因此目前参与企业虽然较多，但CD47药物的竞争格局可能更优。

　　不过考虑到新药开发的巨大风险，lemzoparlimab的效果还需要后期临床数据验证。销售峰值预测方面，多家券商对lemzoparlimab销售峰值预测分歧较大。经调整预测销售峰值低至65亿人民币，高至184亿人民币。

　　（2）CD73

　　CD73是一种由NT5E编码的、表达在细胞表面的二聚化胞外核苷酸酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞等细胞表面。CD73可将细胞外的一磷酸腺苷水解为腺苷，腺苷能抑制CD8+ T细胞的活化，进而帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。经CD39-CD73-腺苷代谢通路，在肿瘤微环境中，对免疫细胞的抑制起到关键作用。

　　Uliledlimab（TJD5）是公司自主研发的人源化抗CD73单抗，对CD73有较强亲和力并能够抑制其核苷酸酶活性。TJD5的特点在于，公司的TJD5采取单价结合的方式，结合的表位独特，与单个CD73二聚体的C端表位结合，阻止CD73转变为活性构象，抑制其二聚体的形成，这种结合模式避免了“钩状效应”。TJD5联合阿替利珠单抗的I期临床结果为ASCO年会Top12研究摘要，目前公司已推进TJD5至二期临床。

　　阿斯利康在2021年ESMO会议上公布了Oleclumab II期临床试验COAST研究的中期结果显示，抗CD73单抗联用可显著提高PD-（L）1疗效。也就是说，抗CD73单抗在实体瘤方向与PD-（L）1联用具有想象空间。

　　因此，亦有较多国内外药企布局了CD73这一靶点。在研的CD73产品的药企包括：阿斯利康、BMS、诺华、礼来、Arcus Biosciences、Corvus、Servier等国外药企和康方生物、博锐生物、复宏汉霖、信达生物等国内企业，其中阿斯利康的Oleclumab的研发推进最快，天境生物与BMS两家进度接近，稍慢于阿斯利康。国内进度方面，公司产品进度最快，国内竞争对手均处于临床一期或刚获批IND的较早期阶段。

　　总体而言，TJD5的有效性及安全性目前已得到初步的临床数据支持，同时设计独特可避免“钩状效应”，临床进度全球范围内靠前，且在实体瘤方向与PD-（L）1联用具有的广阔市场空间。不过由于是热门靶点，国内外竞争都比较激烈，能否兑现亦需要看后期临床数据。

　　二，中国BD管线

　　除了自研管线外，公司另一种管线是旨在解决中国临床需求，实现“快速产品上市”的中国研发管线。中国管线方面主要是公司对外BD，授权引进的海外新药在大中华地区开发和商业化的机会。相关产品主要帮助公司快速迈入商业化阶段，体现了公司转型BioPharma的思路。

　　公司先后从Mroposys引进 MOR202（TJ202，CD38 单抗）和MOR210（TJ210，C5aR 抗体）、从Genexine引进伊坦长效生长激素（TJ101）和依非白介素（TJ107，IL-7）、从MacroGenics引进enoblituzumab（B7-H3 抗体）。其中CD38 单抗TJ202和伊坦长效生长激素 TJ101是公司最接近商业化的品种。

　　（1）TJ202

　　Felzartamab（TJ202）是一款靶向CD38的全人源单抗。2017年11月，公司从Morphosys引进TJ202在大中华区的权益。公司正在国内开展TJ202单药三线治疗MM、联合来那度胺二线治疗MM的注册性临床试验。其中，三线治疗进展最快，将在近期提交BLA。二线治疗MM预计在2023年提交NDA。Morphosys在德国及奥地利进行了TJ202治疗r/r MM的I/IIa期临床试验显示该药安全性较好，单药及联合用药耐受性良好，未达到MTD。竞品CD38抗体输注反应率较高约为48%，而TJ202的输注反应率仅7%，且TJ202可重复给药治疗。

　　竞争格局方面，目前国内靶向CD38的抗体药物仅达雷妥尤单抗一款获批，覆盖了MM二线及以上的治疗。在研产品中，天境生物的TJ202进度最快，有望成为第二款获批上市的抗CD38单抗。此外，赛诺菲的Isatuximab也处于三期临床。国内竞争对手方面，康诺亚生物、复宏汉霖和尚健生物均处于临床一期或刚获批IND的较早期阶段。

　　市场空间方面，根据中国医师协会血液科医师分会发布的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，我国MM发病率为1.6/10万，发病率位于血液系统恶性肿瘤的第二位且仍处于升高趋势。 2020年我国MM患病人数为13.84万人，其中接受三线治疗患者占比约为30%，接受二线治疗患者占比约为60%。有券商预测，TJ202的风险调整后销售额可能在2030年达到15.77亿元人民币。

　　（2）TJ101

　　伊坦生长激素α（TJ101）是天境生物从韩国Genexine公司引进的长效生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症（PGHD），TJ101是国内唯一一款处于临床阶段的、基于Fc融合蛋白的长效生长激素。且韩国Genexine公司已有早期临床数据证明其疗效及安全性。由于其长效机制，TJ101仅需一周注射一次，且疗效基本相同。

　　临床进度方面，目前公司已开启TJ101治疗PGHD的III期临床试验，已于2021年2月完成首例患者给药，预计在2023年初递交NDA。

　　2021年11月，公司与济川药业就TJ101商业化达成战略合作，许可济川药业在中华人民共和国大陆地区（不包括香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾）进行TJ101的开发、生产及商业化。根据协议条款，天境生物将获得来自济川药业的高达20.16亿元人民币的总付款，包括2.24亿元人民币的首付款，以及累计17.92亿元人民币的开发、注册及销售里程碑付款。同时，天境生物将按照50：50的原则共享该产品在中国大陆市场的商业化收益，并在此原则下将有权获得为年度净销售额低双位数百分比的授权提成。此次交易合作金额创下近年中国生物医药市场新高，也是天境生物迈向商业化的又一重要里程碑。

　　不过随着国内长春高新和安科生物等生长激素药企因为集采压力持续暴跌，可能市场也会逐渐放低对TJ101的预期。

责任编辑：公司观察